诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学,有哪些信息值得关注?******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷,今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物,很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问 | 海因茨:麻将如何成为现代美国文化的一部分?******
中新社北京11月16日电 题:麻将如何成为现代美国文化的一部分?
——专访美国俄勒冈大学历史学教授安妮莉丝·海因茨
作者 高楚颐
近日,国际麻将联盟和中国棋院杭州分院共同成立了麻将运动技术等级评定中心,同时出台了《麻将运动技术技能等级评定管理办法》。这意味着,任何一位普通麻将爱好者都可以注册成为麻将项目运动员,并通过各种赛事不断考级升级。
在海外,麻将也深受各国人士的喜爱。美国影视演员茱莉亚·罗伯茨(Julia Roberts)曾在做客斯蒂芬·科尔伯特(Stephen Tyrone Colbert)的脱口秀节目时,表达了她对麻将的疯狂热爱:“麻将的魅力在于通过随机抓牌展现出在混乱中创造秩序的内涵。”前美国职业篮球运动员沙奎尔·奥尼尔(Shaquille O'Neal)曾在春节期间到中国打麻将,并深谙游戏之道。
如今,麻将已成为一种文化现象。据不完全统计,世界各地有40多种麻将游戏,每种都形成了特定的互动和娱乐文化。如美式麻将、日本麻将竞技锦标赛、菲律宾万灵节的墓地麻将习俗等。2021年,《麻将:中国游戏与现代美国文化的形成》一书在美出版,该书记录了早在20世纪20年代,美国各地唐人街上就充斥着不绝于耳的麻将洗牌声。1937年,美国麻将联盟成立,主要负责进行游戏规则的仲裁,并由最初32名注册会员发展至如今超过35万人。
近日,该书作者、美国俄勒冈大学历史学教授安妮莉丝·海因茨(Annelise Heinz)在接受中新社“东西问”栏目专访时表示,麻将在全球声名鹊起的百余年中,已成为一种跨越性别和种族的游戏,对在多种社交空间架起桥梁发挥着独特作用,很大程度上也成为现代美国文化的一部分。
麻将何以在美流行?
如今,麻将游戏遍及全球,比以往任何时候都更受欢迎。
安妮莉丝·海因茨介绍,自己曾在中国云南大学任教,并在生活中学习打麻将。“麻将凉爽、光滑、手感沉重,碰撞时发出的声音和其精美的设计立刻吸引了我。”安妮莉丝·海因茨认为麻将不仅是一种有趣的游戏,更提供了感官上的满足。随着深入研究麻将的历史,可以明确的一点是,麻将让人们走到了一起。
据介绍,麻将游戏始于19世纪的中国,20世纪20年代,一位名叫约瑟夫·帕克·巴布科克(Joseph Park Babcock)的美国人把麻将带到了美国,一度受到广泛欢迎。他还撰写了一本名为《麻将规则》的小册子在美出版。该书也被当时的美国读者亲切地称为“小红书”(red book)。到20世纪中叶,麻将已成为美国休闲文化之一。
安妮莉丝·海因茨表示,麻将流行的原因有很多,这与麻将游戏的独特体验和麻将承载的文化因素有关。麻将带来感官愉悦的同时还融合了运气和技巧。在确定和不确定间达成“和”牌(胜出)。这种“琢磨”和“取舍”的游戏让人上瘾。在中国,有种说法是麻将中的“饼、条、万”等符号象征着“儒、释、道”,14张牌执掌乾坤。
除了这些特点,麻将游戏在20世纪20年代作为一项新兴社交游戏活动被美国的公众所认知。它激发了许多美国人的想象力,因为人们对中国的看法十分广泛,包括对中国文化的神秘印象。
安妮莉丝·海因茨介绍,麻将在中国东部沿海地区流行后,中国的新精英阶层将麻将介绍给了美国商人和旅行者。对他们来说,麻将很快就起到了社交和娱乐的作用。“你可以与多名玩家一起游戏,并可在洗牌和码牌时兼顾聊天与沟通,这就使麻将游戏成了建立人际关系的有效工具。”
随着麻将在全球风靡,麻将热潮不断唤起人们对中国的好奇心。他们通过麻将,想象并寻求与中国的联系。“中国的改革者、华裔美国人和美国白人评论员都在争论麻将能代表什么,不能代表什么。而我最感兴趣的是人们为什么以不同的方式解读麻将,这表明了他们对真正的中国文化有着怎样的理解和期望。”安妮莉丝·海因茨说。
“麻将已成现代美国文化的一部分”
从20世纪30年代末到20世纪60年代初,麻将游戏经历了不断的变化。迄今为止,有一定影响力的“改编”是由全美麻将联盟推出的“美式”麻将。安妮莉丝·海因茨介绍,1923年,随着美国市场对麻将的需求越来越大,中西方商人在上海开办了大型工厂,用手工工艺进行标准化生产。“麻将兴起标志着美国与中国的经济和文化交往发生了重大变化。”安妮莉丝·海因茨说。
随着这股热潮,纽约的塑料制造工厂也开始面向美国市场进行麻将生产。随着工厂的发展与这种独特的区域性游戏形式确定,美国麻将逐步发展成为一种美国国内产业。
“麻将游戏衍生了不同的文化呈现,包括20世纪20年代的曼哈顿联欢晚会、30年代的唐人街、50年代的犹太社区等等。”安妮莉丝·海因茨在书中写道,麻将的历史描绘了美国文化的多样性,能够吸收更多的异域文化。无论是对祖籍故土的思念,还是对异域风情的新奇体验,抑或是对国际化的美国现代性体现,麻将为唤起人们对中国的想象提供了一系列可能。通过麻将,人们建立了一种归属感,向往加入那些拥有共同财产或正在形成共同身份的人群,揭示了深刻的美国经验。
“麻将在全球声名鹊起的百余年中,已成为一种跨越性别和种族的游戏,对在多种社交空间架起桥梁发挥着独特作用,很大程度上也成为现代美国文化的一部分。”安妮莉丝·海因茨说。
华裔美国人在游戏中寻找身份认同
20世纪30年代,麻将在中国和海外都被称为中国的“国民游戏”。许多美国华裔接受麻将,因为它兼具中美特色。唐人街将麻将作为中国文化的一个方面进行商品化营销,同时也利用麻将为美国华人创造了一个相互交流的种族空间。
“华人青年将麻将牌作为美国时尚以及中华文化的象征,他们由此既能接受由中美两国因素构成的身份认同,又不必在这两种身份因素间做出选择。”安妮莉丝·海因茨表示,今天华裔美国人的麻将文化已更加深厚和多样。农历新年仍是一家人一起玩麻将的日子,社区中心也会定期为退休人员举办此类游戏。2018年的大片《疯狂的亚洲富豪》(Crazy Rich Asians)中就出现了一个醒目的麻将场景,它提升了年轻一代对麻将的兴趣,并再次展现出麻将的国际化魅力。
“一旦这个游戏有了世代相传的传统,那么新一代人也很可能会喜欢它,并传承下去。”安妮莉丝·海因茨说。
麻将促进不同族裔间交融
“在20世纪,麻将‘美国化’的进程,也反映了个别社区融入美国的进程。”安妮莉丝·海因茨介绍,麻将交织在曲折的历史中,对美国确定自身多种族的特性及不同种族融合的可能性发挥着独特作用。
华裔美国人利用麻将帮助他们在差异性和归属感之间找到联系;日裔美国人在20世纪20年代第一次接触麻将,并在二战中将其作为一种急需的娱乐形式再次关注;对于犹太裔美国人来说,麻将游戏帮助他们创造了新的文化规范。麻将作为一种游戏,其吸引力和多样的形式跨越了阶层、族群和地域的界限,为大众所接受。
安妮莉丝·海因茨指出,一个多世纪以来,麻将的文化意义随着每个时代的社会、人口和技术的变化而不断演变和多样化。今天,麻将在数字世界创造了更多可能性。收藏家以及寻找文化根源的年轻一代等正推动着麻将更加有趣与包容。
“我很高兴麻将在美国和其它地方再次流行起来,也希望麻将继续繁荣发展,走向未来。”安妮莉丝·海因茨说。(完)
受访者简介:
安妮莉丝·海因茨(Annelise Heinz),俄勒冈大学教授、历史学家,《麻将:中国游戏与现代美国文化的形成》作者。她的作品曾被美国国家公共广播电台、《华尔街日报》、《时代》、香港《南华早报》等媒体报道。曾于中国云南大学任教。
(文图:赵筱尘 巫邓炎) [责编:天天中] 阅读剩余全文() ![]() 168彩票地图 |